药物制剂申请如何获权！

药物制剂专利对于制药公司而言很重要，通常制剂专利保护的范围与实际上市药品的组成和含量非常接近或者将其涵盖。从延长药品专利保护期的角度，申请制剂专利也是制药公司惯常采用的手段。然而，实践中，制剂专利相对难授权，因为通常申请制剂专利的时候API（药物活性成分）已经公开，药物制剂中除API以外的辅料也通常是常规的辅料；即便授权以后，制剂专利也不太稳定，相对容易被无效。

那么，应该如何申请药物制剂专利？笔者结合多年的专利撰写实践，试图通过案例给创新主体一些启示。

通常布局制剂专利有两种策略：

药品专利申请通常都会利用优先权的制度，因为可以将药品专利的保护期无形中延长1年。那么，从API提交优先权日算起，18个月内提交包含API的制剂专利申请，由于API的专利尚未公开，则制剂专利申请的新创性就依赖于API的新创性，这样的制剂专利申请获权后的稳定性是较高的。另一个显著的好处是可以将药品的保护期大概又延长了18个月（实践中会少于18个月，看策略和时间），当然这样的情况对于一些希望延长更长保护期的药品来说是不够的。有个前提还是需要提醒申请人，这种情况是不能把API的专利申请提前公开，需要到18个月的时候公开，更不能走预审程序（对于药品专利，笔者通常都不建议采用预审程序） 。

因此，笔者强烈建议药物公司在提交化合物专利18个月内提交一件制剂专利申请，这件制剂专利申请中并不需要制剂本身有预料之外的效果，只要是常规的制剂配方即可。

对于一些希望获得更长保护期的药品来说，或者药物研发中确实开发出特殊剂型，或者为了解决特殊的技术问题开发的新制剂，这样的情况申请专利确实相对于第（一）种情况难度加大不少，但是也不是不能申请，为了获得稳定的制剂专利权，笔者以实践中经历的一个制剂专利作为实例进行说明。

这件制剂专利保护的药品为甲磺酸艾多沙班片（里先安），原研企业为日本第一三共，为小分子凝血因子Xa直接抑制剂。目前甲苯磺酸艾多沙班片已在31个国家和地区成功上市，2018年12月，其正式进入中国。由于其化合物专利已于2022年7月失效，根据“摩熵•医药”数据库查询的结果显示，目前国内已经有23家企业进行了仿制药的申报。其中海南先声药业、山东新时代和上海迪赛诺医药集团等多家企业已经通过了一致性评价。

截图来源：摩熵医药过评药品汇总数据库

截图来源：摩熵医药过评药品汇总数据库

该品种化合物专利申请于2002年，最早公开于2003年1月。化合物专利公开之后，原研企业又布局了该品种的制剂专利WO2008129846，并在全球多个国家得到授权。国内仿制药企业曾多次挑战该专利的有效性，但其虽被部分无效，核心权利要求仍维持有效，对部分仿制药企业的注册进程起到了实质性的阻挡作用（审评状态显示为：暂停）。

该专利经过多次无效程序后，保留了以下两项权利要求有效：

可以看出，该专利权利要求1的保护主题为包衣片剂，其中限定了该片剂的包衣剂以及素片中的API（即化合物（1），艾多沙班）和辅料，无论是包衣剂还是素片的辅料都是制剂领域中最常规使用的成分：

包衣剂：羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇；

辅料：甘露糖醇、木糖醇、赤藓醇、部分α化淀粉和/或结晶纤维素。

根据说明书的记载，化合物(1)是碱性化合物，在强酸性水溶液中显示良好的溶解性，但在中性水溶液(中性的缓冲液等)中溶解性(水溶性)降低。另外，化合物(1)本身在口服给药时显示良好的吸收性，但使用乳糖或玉米淀粉等通常的药物用添加物而制备的化合物(1)的口服给药组合物并不显示良好的溶出性。因此，该专利的目的在于提供一种含有显示良好的溶出特性的化合物作为有效成分的药物组合物。

该专利分别针对不同的包衣片剂和辅料对化合物(1)溶出的影响，巧妙设计了如下对比实验：

1. 实施例1对比了不同辅料对化合物(1)对甲苯磺酸盐一水合物（化合物（1a））溶出的影响。

上述表1配方的片剂在pH4.0乙酸盐缓冲液中的溶出试验结果如下图1所示。结果示出，使用甘露糖醇（配方B）、部分α化淀粉（配方C、D）或结晶纤维素（配方E）的配方中，化合物1a的溶出特性好于其他赋性剂（乳糖和玉米淀粉）。

2. 实施例3对比了不同辅料对化合物（1a）在三种pH下的溶出的影响。

0.1N盐酸水溶液

水

pH6.8磷酸盐缓冲液

从上面结果可以看出，甘露糖醇、部分α化淀粉、结晶纤维素能够提高化合物1a在0.1N盐酸水溶液、水以及pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出性。

3. 实施例4研究了不同包衣剂对化合物（1a）溶出的影响。

分别使用（1）以羟丙基甲基纤维素为主成分的包衣剂[OPADRY03F42132(商品名)]，（2）以聚乙烯醇为主成分的包衣剂[OPADRY AMB(商品名)]，（3）以乙基纤维素为主成分的包衣剂[Aquacoat-ECD(商品名)]，以及（4）以甲基丙烯酸共聚物LD为主成分的包衣剂[EUDRAGIT L30-D55(商品名)]，对下表所示的素片进行包衣，检测化合物（1a）在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出率。

从上图所示的结果可以看出，使用含羟丙甲基纤维素、乙基纤维素和聚乙烯醇的包衣剂进行包衣时，化合物（1a）的溶出性明显高于含甲基丙烯酸共聚物的包衣剂以及素片。

因此，即便是常规辅料的制剂专利申请，通过科学设置对比例，单一变量的平行试验的对比例，也能获得稳定的专利保护。

正因为该制剂专利的稳定性较好，经多次无效仍保住了核心部分的权利要求书，因此在化合物专利到期之时（2022年7月），部分地起到了推迟专利悬崖到来的作用。在我国药品专利链接制度正式启动之后，最早抢首仿上市的两家企业都因无效此专利未成功而暂停了申报进程，这使得首仿时间至少推迟了1年多（链接制度下，突破该专利限制最早的仿制药视同通过一致性评价的时间为2023年12月。）*

*海南先声虽然22年9月视同通过，但其申报时间在恰巧在原研登记专利之前几天，没有进入链接的程序中。

所以，在实践中，制药公司如果想申请制剂专利，最好在筛选辅料的时候就设计单一变量的平行试验，从一个解决技术问题的出发点出发，讲好自家的产品故事。

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