中药专利‘极限’延长5年！独家解析万亿市场的护城河博弈
2024年12月17日，国家知识产权局公告，批准“新疆华春生物药业股份有限公司”（下称“华春药业”） 基于1.1类中药创新药“参葛补肾胶囊”批件国药准字 Z20220008、药品注册证书编号2022S01214，其核心专利ZL03156365.1（下称“延长专利”）获得1827天的“极限”延长，着实让其它创新药持有人羡慕。本文将从该药品的实际案例出发，从药品研发专利布局事务的角度，对中国的药品专利期限延长制度（简称“PTE”）及其对专利布局策略的影响进行探讨。
参葛补肾胶囊由新疆华春生物药业股份有限公司（下称“华春药业”） 与清华大学生命科学学院联合自主研发，是中国首个治疗气阴两虚、肾气不足证型轻/中度抑郁症1.1类中药创新药。该项研究被定为“国家重大新药创制·科技重大专项”。根据媒体报道，“参葛补肾胶囊”是全球首个以有效部位群复方配伍作为治疗抑郁症的中成药。该品种从2000年立项到2022年12月29日获批上市，历经22年之久[1]。
研发过程中，该药品开展了随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床试验，临床试验研究结果显示，主要疗效指标 HAMD -17评分与基线的差值，试验组疗效优于安慰剂组[2]。
国内抗抑郁药市场规模未来持续高增长。权威机构Research and Markets预计2022年中国抗抑郁药物市场规模约172亿元，而随着我国新冠疫情后焦虑、抑郁症患者数量不断增多，以及治疗率进一步提升，我国抑郁药市场存在巨大增长空间，预计到2030年将达到238亿元的市场规模，2022—2030年复合增长率为4.2%，增速高于全球整体水平（2.5%)[1]。
根据摩熵·医药收载的该品种说明书、技术审评报告等信息，该药主要成份为太子参、葛根、淫羊藿，为硬胶囊。具有益气、养阴、补肾功效，适用于轻、中度抑郁症中医辨证属气阴两虚、肾气不足证。太子参甘、微苦，平，归脾、肺经，以益气、养阴、生津，针对气阴两虚的核心病机，为君药。葛根甘、辛，凉，归脾、胃、肺经，升阳生津；淫羊藿辛、甘，温，归肝、肾经，助君药升发阳气，使补而不滞，共为臣药。三药共奏益气、养阴、补肾之效。
该品种 2005 年获批临床，2014 年完成 III 期临床，耗时 9 年多。从临床完成至 2022 年申报上市，历经多轮沟通交流与补充研究，审批过程漫长坎坷。
该专利申请日为2003.9.5，理论到期日为2023.9.5。其授权的权利要求书包括了7条权利要求：其中权利要求1-3为以3味原料药材的重量份限定的“处方”；权利要求4限定的是复方中的主要有效成分的含量百分比；权利要求5和6限定药物剂型；权利要求7限定了制剂的制备方法，为中药领域非常常见的水煎醇沉法。
根据国知局的“药品专利权期限补偿审批决定”，其提出PET的时间是2023年1月12日，指定权利要求为1-6，经审查确定其指定权利要求包括了新药相关技术方案。延期后的专利权期限届满日为2028.9.5，相当于整整延长了5年时间。
我国PTE制度的法律基础包括：
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专利法（自2021.6.1起实施）第四十二条第三款；
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专利法实施细则（自2024.1.20起施行）第八十条至第八十四条；
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专利审查指南（自2024.1.20起施行）第五部分第九章第3节；
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《关于施行修改后的专利法及其实施细则相关审查业务处理的过渡办法》（局公告第559号）第十三条第二~三款、《关于专利权期限补偿业务办理的通知》（2024.1.18）。
根据《审查指南》第五部分第九章3.1的内容，新药如果要提出PTE应当同时应当满足以下条件：
（1）请求补偿的专利授权公告日应当早于药品上市许可申请获得批准之日；
（2）提出补偿请求时，该专利权（指定权利要求）处于有效状态；（被无效但决定未生效的专利可以请求补偿）
（3）该专利尚未获得过药品专利权期限补偿；
（4）请求补偿专利的权利要求包括了获得上市许可的新药相关技术方案；
（5）一个药品同时存在多项专利的，专利权人只能请求对其中一项专利给予药品专利权期限补偿；
（6）一项专利同时涉及多个药品的，只能对一个药品就该专利提出药品专利权期限补偿请求。
以上条件中，第2条应注意，即使专利处于无效之中或已经有未生效的无效决定也可以提出补偿请求，但策略上应当注意考虑未来专利稳定性的风险。
第3、5和6条的确立，是为了平衡专利权人和公众、创新药企业和仿制药企业之间的利益而设立，一方面肯定创新、给予延长的独占利益，另一方面则不允许这种独占利益期限过度延长。
第4点内容需要由实审部门负责审查，必要时会有审查意见需要答复。权利要求是否“包括”新药相关技术方案的判断方法包括以下几种情况：
1、指定权利要求与新药相关技术方案的相应技术特征表述完全相同;
2、指定权利要求与新药相关技术方案的相应技术特征表述虽存在差异，但仅为简单的文字变换，二者实质含义相同；
3、新药相关技术方案的技术特征属于指定权利要求相应技术特征的下位概念；
4、新药相关技术方案的数值或数值范围特征为指定权利要求相应数值范围特征中的具体点值或范围。
针对“延长专利”的“药品专利权期限补偿审批决定”的内容，其获得延长的指定权利要求为1-6，且经审查包括了新药相关技术方案。参葛补肾胶囊其成份为太子参、葛根、淫羊藿（见药品说明书），推测其权利要求1-4应当属于第4种情况，权利要求5-6应当属于第3种情况。
该专利授权文本实际上还包括权利要求7，而公告显示仅指定了权利要求1-6为包括新药相关的技术方案，并不含权利要求7。说明其目前的制备工艺并不是延长专利权利要求7所保护到的工艺，持有人在漫长的开发过程中对原有工艺进行了改进。
根据《专利法实施细则》第八十二条，PTE的基本计算方式为：
PTE补偿期限=新药上市许可批准日－专利申请日－5年，同时要满足PTE小于等于5年和药品的实际商业保护期小于等于14年两个条件。
对于“参葛补肾胶囊”，其延长专利申请日为2003年9月5日，理论到期日为2023年9月5日，药品获批上市日期为2022年12月29日。因此延长前其实际商业保护期仅为250天，不足1年，因此可以直接给予最长5年的PTE期限的延长，折合为天数即为1827天。
实践中，如果延长专利同时存在PTA，需要先计算PTA，再计算PTE。（备注：PTA，即《专利法》四十二条二款所规定的“自发明专利申请日起满四年，且自实质审查请求之日起满三年后授予发明专利权的，国务院专利行政部门应专利权人的请求，就发明专利在授权过程中的不合理延迟给予专利权期限补偿，但由申请人引起的不合理延迟除外”）
虽然药品核心专利获得了延长，但与PTA不同的是，在药品专利权期限补偿期内，并不意味所有指定专利权利要求的整体都得到了延长，而是延长专利的保护范围仅限于国务院药品监督管理部门批准上市的新药，且限于该新药经批准的适应症相关技术方案；在保护范围内，专利权人有的权利和承担的义务与专利权期限补偿前相同。
具体到参葛补肾胶囊，其“药品专利权期限补偿审批决定”的内容，在药品专利权期限补偿期间，其保护范围仅限于药监部门批准上市的新药，也就是通用名称为“参葛补肾胶囊”的、国药准字为Z20220008、药品注册证书编号为2022S01214的产品。换言之，如果有企业同样采用了太子参、葛根、淫羊藿三味药材，但是三者的用量比例完全不同于“参葛补肾胶囊”（国药准字Z20220008），即使其在2023.9.5-2028.9.5之间进行了商业化，也不会落入其专利的保护范围内。
1、药品一旦获批要及时通知企业的专利部门或专利代理师，协助在法定时限内提出PTE。根据国知局2024年1月发布的《关于专利权期限补偿业务办理的通知》，PTE的提出期限为新药在中国获得上市许可之日起三个月内，如果延误上述期限的，不设恢复期。也就是说一旦错过提出时机，会造成不可补救的严重后果。
2、开发过程中发生技术方案的变更要及时通知专利团队，以防变更后的技术方案未落入专利的授权范围。实践中，越核心的专利，其申请往往越处于药品开发周期的早期，授权范围往往早早确定。但药物开发周期漫长，在开发过程中发生技术方案的变更是非常常见的。如果技术方案变更过大，可能会导致变更后的方案未落入到早期授权专利的保护范围内。例如本品种的延长专利中权利要求7就没能申请延长，说明其制备工艺发生了重大变更，超出了原专利的保护范围，导致权利要求7无法覆盖上市产品的技术方案。
因此在整个开发过程中，需要技术团队和专利团队密切沟通，确保专利最终能够覆盖上市产品的技术方案。
3、如果确实因为药品开发的技术或者审批需要，不得不变更为不受已有专利保护的技术方案的，应该对新的技术方案及时进行专利布局，为若干年后的上市产品提供丰富的可供选择的专利池。特别是产品类的权利要求，随时确认专利范围可以覆盖到拟上市产品在整个产品开发过程中都非常重要。
除了确认文本内容外，还要注意及时推演产品获批的时间。由于专利获得PTE的要件之一是请求补偿的专利授权公告日应当早于药品上市许可申请获得批准之日且提出补偿请求时，该专利权（指定权利要求）处于有效状态。如果一旦预判产品获批时核心专利可能到期失效，则应当尽早做新的专利布局，并保证新的专利能够在产品获批上市之日前获得授权。
4、专利保护和行政保护的前后衔接可以更好地延长产品的独占期。在我国对于中药品种来说，除了专利保护还存在中药品种保护。根据摩熵·医药数据库的信息，持有人还于2023年底提出了中药品种保护。如获批将获得至少7年的行政保护期，这对专利即将到期的独家品种来说，无疑又是一层排他性较强的延伸保护。
总之，在新的专利制度下，使得专利申请、布局和维护成为贯穿研发、注册和上市全过程的一条护城河，这既考验了研发团队和专利团队的硬实力，同时又对药品研发公司的通盘管理能力提出了比较高的要求。
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